статья

УДК 517.519.6:551:509

Е.В. МУЛЬ, В.П. КРАВЧЕНКО, Е.В. КРАВЧЕНКО
Тернопольский государственный технический университет имени Ивана Пулюя, olena_mul@hotmail.com
Физико-технологический институт металлов и сплавов НАН Украины, v_kram@i.com.ua
Институт кибернетики имени В.М. Глушкова НАН Украины, krav-vl@ya.ru

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОЦЕССА ТЕПЛОМАССОПЕРЕНОСА В АППЛИКАЦИЯХ ДИФФУНДИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Решение многих медицинских проблем, связанных с изучением влияния наружных лекарственных средств на организм человека, является важной прикладной частью общей биологической проблемы проницаемости органических мембран. Несмотря на актуальность, общая теория проницаемости мембран до сих пор не разработана. Подходы к созданию такой теории носят преимущественно гипотетический, интуитивный характер, что связано в первую очередь с трудностями получения достоверных экспериментальных данных. С учетом интенсивности использования лекарственных препаратов и их теплового влияния на человека в процессе лечения, возрастает актуальность создания адекватной современным условиям теории, описывающей процессы тепломассопереноса, проницаемости и диффузии.
Для современного уровня исследований характерно использование достаточно простых математических моделей ввиду отсутствия глубоких теоретических разработок в области теории переноса лекарственных препаратов путем конвекции. С другой стороны, проводятся исследования на уровне микроструктуры с целью создания адекватных математических моделей [1-2] в рамках хорошо развитых методов математической физики. Построение основ общей теории диффузии лекарственных средств на уровне микроструктуры связано со значительными математическими и гносеологическими трудностями. Однако, отсутствие такой теории не позволяет разработать методы оптимизации и управления процессом поступления лекарственных агентов в организм человека через кожный покров. В связи с этим в данной работе исследован процесс трансдермального переноса, базирующийся на общих моделях теории структурно-неоднородного континуума и непрерывно-дискретных граничных задач [3].
В лечебной практике хорошо известно, что трансдермальный путь поступления в организм человека лекарственных средств имеет ряд значительных преимуществ перед пероральным и внутривенным их введением. Во-первых, такой способ наименее травматический, во-вторых, он легко контролируется и при необходимости процесс поступления лекарственных средств можно легко остановить путем регулирования времени их аппликации или удаления путем смыва. Так как вводимые через кожу лекарственные средства вовлекаются в метаболические процессы в самой коже, то это существенно усложняет их точное дозирование, особенно при лечении функций опорно-двигательного аппарата. Поэтому очевидна необходимость построения адекватных методов математического моделирования, которые позволили бы предложить и проверить ряд гипотез о различных механизмах проникновения через верхние слои кожи, а также количественно оценить параметры, характеризирующие проницаемость и послойное распределение лекарственных веществ.
Рассматриваемые нами процессы классифицируем как процессы переноса некоторой массы вещества, когда вследствие различной концентрации одна из компонент вещества переходит из одного места в другое путем диффузии или конвекции. Наблюдаемое на практике послойное распределение вещества происходит под действием интенсивного потока биоактивного вещества. С физической точки зрения процесс переноса массы через поверхность раздела между средами с различными физико-химическими параметрами имеет большое гносеологическое значение. Дифференциальные уравнения, описывающие такие физические процессы переноса массы, можно получить в общей форме при помощи теории термодинамики необратимых процессов, в связи с чем рассмотрим общие принципы построения теории диффузии.
Кожа, как исследуемый объект, представляет собой сложный структурно-неоднородный объект, состоящий из нескольких слоев c разными физико-химическими характеристиками, включая коэффициенты диффузии. Очевидно, что построение математической модели в форме классических непрерывных краевых задач математической физики не будет адекватно реальному процессу. Поэтому для решения сформулированных задач необходимо применение теории непрерывно-дискретных граничных задач диффузии и массопереноса [3], предоставляющей возможность как количественного, так и качественного исследования процессов диффузии химических веществ в структурно-неоднородных средах, частным случаем которых является кожа. Такие математические модели позволяют исследовать явления массопереноса в тех случаях, когда физические параметры среды, в данном случае кожи, являются не постоянными по толщине для всей области ее определения, а зависят от геометрических координат. При этом на границе соединения различных подобластей вводятся условия сопряжения, определяющие зависимости для самой переносимой массы лекарственного вещества и ее потока. Это дает возможность свести проблему решения исходной непрерывно-дискретной граничной задачи к ряду несвязанных краевых задач, решения которых существенно проще.
Математическое описание интенсивных процессов диффузии связано с необходимостью учета зависимости диффузионных параметров от величины концентрации лекарственного вещества. Отметим также, что математической стороне определения диффузионных параметров, таких как коэффициенты диффузии, проницаемости, растворимости, до недавнего времени уделялось недостаточное внимание. Сложность определения диффузионных параметров усугубляется практически полным отсутствием точных аналитических решений. Именно эти причины вынуждают проводить исследования с использованием различных приближенных решений, чаще всего – линеаризованных, когда нелинейные параметры заменяются кусочно-линейными. Вносимые при этом погрешности не поддаются учету в общем виде, что не позволяет дать достоверную оценку точности полученных параметров, особенно в случаях их сильной нелинейности. Часто это связано с укоренившимся в литературе использованием расчетных формул по средним интегральным значениям проницаемости вместо её локальных значений. По нашему мнению, это принципиально неверно, так как полученный при этом кусочно-непрерывный параметр в конечном счете дает зависимость не локального значения проницаемости, а её среднего интегрального значения. При этом методы, опирающиеся на различные приближенные решения, как правило, не являются универсальными и пригодны лишь в случае слаболинейных параметров.
Наиболее полно исследования диффузии и массопереноса вещества через аппликации на коже можно провести, если получены явные зависимости, связывающие искомые величины с параметрами состояния в начальных условиях.
Сделаем некоторые замечания о самом процессе диффузии, который имеет важное значение как для реакций, протекающих на поверхности кожи, так и для реакций в самой коже. Под диффузией понимают постепенное смещение различных находящихся в соприкосновении веществ, происходящее без воздействия внешних сил и обусловленное хаотическим движением молекул. Для диффузии характерно, что количество растворенного вещества , проникающее за время в направлении от более высоких концентраций раствора к более низким через сечение , пропорционально падению в направлении диффузии - и сечению :

.

Коэффициент диффузии растворенного вещества определяет количество вещества в граммах, которое проходит через сечение в 1 см2 в единицу времени, если падение концентрации равно 1. Коэффициент диффузии зависит от температуры, природы растворенного вещества и самого растворителя. При равных температурах в одном и том же растворителе коэффициенты диффузии различных веществ обратно пропорциональны корням квадратным их молекулярных весов М, т.е. [4]

.

Процесс переноса массы соответствует такому физическому и химическому состоянию, когда ввиду определенной концентрации вещества одна из его компонент переносится диффузией из одного места в другое. С медицинской точки зрения перенос массы через поверхность раздела между различными средами (окружающая среда и организм человека) имеет большое значение. Предполагаем, что кожа представляет собой поверхность раздела между твердым (аппликация) и жидким (кровеносная система) веществами. В нанесенном на кожу веществе учитываем броуновское движение, диффузию и смачивание. Учитывая, что движения и взаимодействия между атомами и молекулами изучаются и описываются законами механики, а также тот факт, что атомы и молекулы можно моделировать материальными точками, вполне естественно изучать их поведение с позиций механики. Исследование кинематики и динамики позволит описать движение каждой частицы и причины их изменения. Описание взаимодействия частиц диффундирующего вещества на коже можно провести в рамках исследования динамики или статистики элементарных частиц, причем такой подход не требует раскрытия природы взаимодействия.
В первом приближении в основу математической модели положим предположение, что кожа состоит из двух слоев, а именно рогового слоя и эпидермиса. Главной особенностью рогового слоя является высокое диффузионное сопротивление, которое является основным препятствием на пути проникновения лекарственных веществ в нижележащее подкожное пространство. Диффузионное сопротивление обеспечивает барьерную функцию кожи, которая связана с трудностями проникновения механического характера. Эпидермис, в свою очередь, обладает более высокой степенью проницаемости.
Пусть на участке кожи площади имеется некоторое вещество. В самой коже через некоторое время будут появляться места с высокой концентрацией вещества, из которых будет происходить диффузия в места с меньшей концентрацией. Кожу будем рассматривать как пористую среду, предполагая, что в каждый момент времени концентрация диффундирующего вещества по горизонтальному сечению кожи одинакова. Тогда масса вещества, проходящего через некоторое сечение x за промежуток времени , будет равна

,

где – функция процесса диффузии, – коэффициент диффузии, - площадь участка кожи с веществом на ней. Величина - представляет собой плотность диффузионного потока вещества, которая равна массе вещества, проходящей в единицу времени через единицу площади.
Введем коэффициент пористости , представляющий отношение объемов пор и некоторого участка кожи, и получим следующее уравнение диффузии вещества аппликации через кожу:

.

При получении этого уравнения предполагается, что на коже имеется некоторое постоянное количество лечебного вещества и его диффузия происходит только в сторону кожи.
Диффузия играет особую роль в обмене веществ, в частности, между клетками и тканевыми жидкостями. Для этих процессов характерно, что диффузия происходит в средах, разделенных перегородками (мембранами). На основе молекулярно-кинетической теории можно получить общее уравнение переноса массы, рассматривая перенос некоторой физической величины в результате хаотического движения молекул

,

где средние скорости молекул, - средняя длина свободного пробега молекул, - плотность вещества.
Очевидно, что масса диффундирующего вещества тем больше, чем больше площадь его соприкосновения с кожей, время процесса и градиент концентрации вещества. Также, масса пропорциональна средней скорости хаотического движения молекул и средней длине пробега.
В основу математической модели положим предположение, что кожа состоит из двух слоев: эпидермиса и дермы. Толщина кожи, как известно, составляет десятки микронов, в то время как площадь аппликации лекарственных средств может быть несоизмеримо больше, что позволяет рассматривать задачу в одномерной постановке. Такие предположения на первом этапе вполне допустимы, так как с определенной степенью достоверности они учитывают реальные свойства кожи и реальные физические условия её взаимодействия с окружающей средой. Также учтем, что в твердом теле атомы и молекулы совершают беспорядочные колебания относительно положений, в которых силы притяжения и отталкивания со стороны соседних атомов уравновешиваются, а в жидком веществе молекулы не только колеблются около положения равновесия, но и совершают перескоки из одного положения равновесия в соседнее. Такие перескоки являются причиной текучести жидкой компоненты лекарственного средства.
Согласно вышесказанному, процесс поступления находящегося на коже лекарственного вещества через два ее слоя будем рассматривать как массоперенос путем пассивной диффузии. Такой процесс описывается системой двух дифференциальных уравнений в частных производных вида:

, (1)

где – количество рассматриваемого вещества соответственно в первом и втором слоях кожи, и - соответственно коэффициенты диффузии и пористости в этих двух слоях.
Для исследования проблемы в форме краевой задачи математической физики, дополним уравнение (1) краевыми условиями, условиями сопряжения на границе контакта между двумя слоями и начальными условиями. За начало отсчета примем внутреннюю границу между слоями, тогда краевые условия запишутся в виде [4]

, (2)



где – толщина первого верхнего слоя, – толщина второго внутреннего слоя.
Первое из условий (2) определяет наличие на коже вещества , второе условие определяет полное рассасывание вещества на границе второго слоя, т.е. означает, что лекарственное вещество достигло кровеносной системы.
Условия сопряжения решений уравнений на внутренней границе контакта этих двух слоев берем в виде [4]

,

, . (3)

Соотношения (3) определяют неразрывность потоков диффундирующего вещества вдоль толщины кожи на границе контакта двух слоев. Дополним краевую задачу (1)-(3) начальными условиями для всей исследуемой области:

. (4)

Применим к решению краевой задачи (1)-(4) метод разделения переменных Фурье

, . (5)

где – собственные функции краевой задачи.
Подставляя (5) в (1)-(4) и выполняя соответствующие выкладки, получаем решение исходной краевой задачи в виде суммы тригонометрического ряда по собственным функциям вида:

,

при , , при . (6)

Решение (6) записано с точностью до произвольных постоянных интегрирования и , которые можно найти, учитывая условия сопряжения (3), и записать решение (6) в виде [4]

, (7)

.

В (7) коэффициенты , представляющие собой произвольные интегрирования, находятся из начальных условий (4) с использованием разложения функции в правой части начальных условий в ряд по ортогональной системе собственных функций .
Таким образом, нами использованы гипотеза о преобладании механизма диффузии в процессе проникновения в организм лекарственных веществ через кожу и гипотеза о том, что кожу в первом приближении можно рассматривать как двухслойную мембрану с идеальным контактом. На основании таких гипотез получены аналитические зависимости, позволяющие получить послойное распределение лекарственного средства на поверхности кожи по ее толщине для любого момента времени его воздействия.
Рассматриваемая здесь задача проницаемости лекарственных веществ в коже описывает важный класс движения частиц, который составляет не детерминированные движения, а случайные движения частиц под действием случайных импульсов. Рассматривается движение молекул диффундирующего лекарственного вещества под действием случайных толчков молекул среды, в которой происходит диффузия. Отметим, что невозможно предсказать движение каждой отдельной частицы, но возможно описать его с некоторой вероятностью. Однако, если таких частиц, движущихся случайно и независимо друг от друга, много, то поведение всей среды из этих частиц, т.е. диффундирующей лекарственной среды в целом, может быть предсказано вполне однозначно. Отметим также, что в процессе массопереноса имеются две среды. Принимаем условно, что одна из них, а именно лекарственное вещество, диффундирует, а другая, собственно слои кожи, служит базой, в которой происходит диффузия. Кожа для нас имеет только значение, влияющее на параметры диффузии, и поэтому, говоря о среде, имеем в виду лекарственное вещество.
Из самого уравнения диффузии вида:

,

где – плотность диффундирующего лекарственного вещества, приходим к выводу, что его решение обладает свойством выравнивания концентрации вещества.
Действительно, пусть при некотором значение функции будет для некоторого значения абсциссы меньше среднеарифметического значения в близких симметричных точках. Тогда график зависимости функции от значения при этом будет выпуклым вниз, что математически означает:

.

Учитывая исходное уравнение диффузии, получим, что , то есть концентрация лекарственного вещества возрастает. Аналогично определяется и условие убывания концентрации.
Таким образом, зависимость плотности диффундирующего лекарственного вещества от толщины кожи имеет тенденцию к выравниванию. При этом, выравнивание может происходить до константы (в случае бесконечной длины среды, через которую диффундирует лекарственное вещество, что при условии реальности процесса нас не интересует) или до линейной (функциональной) зависимости, которая не сводится к константе. Во втором случае процесс в пределе переходит в стационарный режим, для которого плотность и поток массы в каждой точке не зависит от времени. В одномерном случае поток одинаков во всех точках одномерной области воздействия лекарственного вещества, что существенно при аппликативном применении лекарственных средств для устранения болезненных синдромов и лечения, например, функциональных нарушений опорно-двигательного аппарата. Подобное распределение возникает в случае, когда на одном конце интервала воздействия при частицы лекарственной среды поступают с постоянной интенсивностью, а на другом конце, при , т.е. в местах поступления вещества в кровеносную сеть, с такой же интенсивностью частицы вещества удаляются. Такой режим возможно смоделировать при практическом применении аппликативного воздействия лечебных средств на организм человека.

1. Bussel Stuart J., Koch Donald I., Hammer Daniel A. Effect of hydrodynamic interactions on the diffusion of integral membrane proteins: tracer diffusion in organelle and reconstituted membranes // Biophysical Journal, 1995. – Vol. 68, Issue 5. - Р. 1828-1835.
2. Бариляк И.Р., Дуган О.М. Оценка генетического риска в связи с загрязнениями окружающей среды // Моніторинг та прогнозування генетичного ризику в Україні. – 1999. - Вип. 2. - С. 256-267.
3. Кухта К.Я., Кравченко В.П. Непрерывно-дискретные граничные задачи теории колебаний. – К.: Наук. думка, 1976. – 256 с.
4. Панкратова Н.Д., Заводник В.В., Козакул А.В., Кравченко В.П. Математическое моделирование процессов диффузии в органических средах // Системні дослідження та інформаційні технології, 4, 2002. - С. 43-52.